Bei Asthmapatienten können Infektionen mit dem Respiratorischen Synzytialvirus (RSV) zu einer Verschlimmerung der Krankheit führen, indem sie die Epithelschicht der Atemwege infizieren und eine anschliessende Immunreaktion auslösen. Grund dafür ist die veränderte Reaktion des Atemwegsepithels auf RSV. Die molekularen Mechanismen, die für die Unterschiede im Bronchialepithel von Asthmatikern als Antwort auf eine Virusinfektion verantwortlich sind, müssen jedoch noch erforscht werden.
Die meisten Asthmaexazerbationen werden durch Allergene oder virale Atemwegsinfektionen ausgelöst, wobei Studien gezeigt haben, dass das RS-Virus eine wichtige virale Ursache für Exazerbationen bei Erwachsenen ist. Das Epithel der Atemwege dient der primären Abwehr von Krankheitserregern und stellt daher ein zentrales Ziel für eine RSV-Infektion dar. Bei Asthma-Patienten ist das Epithel der Atemwege anfälliger für Verletzungen und weist eine verminderte Barrierefunktion auf aufgrund einer verringerten Expression von E-Cadherin und Tight-Junction-Proteinen sowie eines erhöhten Anteils an Basalzellen.
Darüber hinaus haben frühere Studienergebnisse darauf hingewiesen, dass die an der Erkennung von Viren beteiligten Rezeptoren bei Personen mit Asthma-Erkrankung verändert sind. Insbesondere wurde eine verringerte Expression von Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRRs) sowohl bei Patienten mit leichtem als auch mit schwerem Asthma beobachtet, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Virusinfektionen bei Menschen mit dieser Krankheit beiträgt.
RSV bindet an Epithelzellen der Atemwege durch die Assoziation des viralen Attachment-Glykoproteins mit Glykosaminoglykanen, die mit Transmembranproteinen an der Zelloberfläche verbunden sind. Der Eintritt des Virus wird dann durch das virale Fusionsglykoprotein erleichtert. Obwohl man annimmt, dass der wichtigste Faktor für die Anheftung an die Wirtszelle, der mit dem viralen Fusionsprotein interagiert, der Fraktalkinrezeptor CX3C-Chemokinrezeptor 1 (CX3CR1) ist, wurde von mehreren anderen Proteinen angenommen, dass die den RSV-Eintritt in die Zelle erleichtern, wie z.B. das interzelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM1), der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) und Nucleolin. Die anschliessende Freisetzung der viralen RNA in das Zytoplasma aktiviert zwei wichtige PRRs: die Toll-like-Rezeptoren und die Mitglieder der Familie der Retinsäure-induzierbaren Gen-I-ähnlichen Rezeptoren. Dadurch wird eine frühe angeborene Immunreaktion ausgelöst, die Interferon vom Typ I und Typ II sowie den Nuclear Factor Kappa B (NF-κB)-Signalweg aktiviert: In Kulturen an der Luft-Flüssigkeits-Schnittstelle (ALI), die aus primären Bronchialepithelzellen (pBECs) von Asthmapatienten gewonnen wurden, wurde nach einer RSV-Infektion eine überschiessende entzündliche Zytokinreaktion beobachtet. In bisherigen Untersuchungen herrscht jedoch Uneinigkeit über die tatsächlichen Veränderungen, die bei der viralen Reaktion auf eine Atemwegsinfektion in den asthmatischen Atemwegen auftreten.
Becherzellen nehmen zentrale Rolle ein
Da sich die Reaktion auf eine RSV-Infektion zwischen gesundem und asthmatischem Bronchialepithel unterscheidet, untersuchte eine Forschungsgruppe um Dr. Martijn Nawijn, Department of Pathology and Medical Biology, University Medical Center Groningen, Groningen Research Institute for Asthma and COPD, Niederlande, die transkriptionelle Reaktion auf eine RSV-Infektion von primären Bronchialepithelzellen (pBECs) von Asthmapatienten (n=8) und gesunden Spendern (n=8) [1]. Die aus Bronchialbürsten gewonnenen pBECs wurden unter Luft-Flüssigkeits-Grenzflächenbedingungen differenziert und mit RSV infiziert. Nach drei Tagen wurden die Zellen für die Einzelzell-RNA-Sequenzierung aufbereitet.
Die gesunden Spender wiesen eine normale Lungenfunktion auf, keine bronchiale Hyperreaktivität auf Methacholin und keine relevanten Allergien. Die Patienten mit Asthma hatten eine bestätigte Asthmadiagnose mit entweder mindestens 12% und 200 ml Reversibilität des FEV1 oder einem Abfall des FEV1 um mindestens 20% bei <8 mg/ml Methacholin (Hyperreagibilität). Die Patienten befanden sich in den GINA-Behandlungsstufen 1–4 und nahmen bei Eintritt in die Studie keine oralen Kortikosteroide, Makrolide oder Biologika ein. Ausserdem wurden die Patienten gebeten, mindestens sechs Wochen vor den Nachuntersuchungen und der Bronchoskopie keine inhalativen Kortikosteroide mehr zu nehmen. Während dieser Zeit nahmen die Probanden nur kurz wirksame Beta-Agonisten.
Gesunde Kontrollpersonen nahmen keine immunmodulatorischen Medikamente wie orale Kortikosteroide ein. Sowohl Asthmapatienten als auch gesunde Kontrollpersonen wurden speziell für diese klinische Studie rekrutiert, als Teil des Protokolls unterzogen sich alle Teilnehmer einer Bronchoskopie mindestens sechs Wochen nach Absetzen der inhalativen Kortikosteroide.
APP- und THBS-Signalübertragung war nach einer RSV-Infektion beeinträchtigt
Es wurden Ähnlichkeiten in der Transkriptionsreaktion auf RSV zwischen pBECs von Asthmapatienten und pBECs von gesunden Spendern gefunden, wobei sich die antivirale Reaktion bei allen Zelltypen überschnitt, schreiben die Autoren. Nach einer RSV-Infektion war jedoch die Expression von Genen, die an der Auslösung der IFN-Antwort beteiligt sind, in den Becherzellen von Asthmapatienten geringer als in denen von gesunden Kontrollpersonen.
Die APP- (Amyloid-Vorläuferprotein) und THBS- (Thrombospondin) Signalübertragung, die bei einer RSV-Infektion in Kontrollkulturen beobachtet wurde, war nach einer RSV-Infektion in den Kinozilien in Kulturen von Asthma-Patienten beeinträchtigt. Insgesamt deute ihre Studie darauf hin, dass die Veränderungen in der Reaktion auf RSV in kultivierten Epithelzellen der Atemwege bei Asthma vor allem in den am stärksten differenzierten Zellen zu beobachten sind, woraus man schlussfolgern kann, dass diese Zellen bevorzugte Zielzellen für die Entwicklung potenzieller Arzneimittel wären.
Ausserdem stiegen die Werte des transepithelialen elektrischen Widerstands (TEER) sowohl bei gesunden als auch bei aus Asthma stammenden ALI-Kulturen mit der Zeit an, was die Bildung einer epithelialen Barriere vermuten lässt. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt, und auch die Expression einer Reihe von Genen, die an der epithelialen Barriere beteiligt sind, war bei Asthma und gesundem ALI ähnlich. Darüber hinaus wurde kein Anstieg der mRNA-Expression, die für die viralen Rezeptoren bei Asthma kodiert, beobachtet.
Ähnlichkeiten mit Reaktion auf SARS-CoV-2-Infektion
Den niederländischen Ärzten zufolge weist die starke antivirale Reaktion nach einer RSV-Infektion Ähnlichkeiten mit der Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion auf, wobei die Becherzellen in beiden Fällen eine starke entzündliche Signatur aufweisen. ICAM1 und TNFAIP3, von denen bekannt ist, dass sie an der antiviralen Reaktion beteiligt sind, wurden zuvor als einige der besten Angriffspunkte für COVID-19 identifiziert. In ihrer Studie zeigten ICAM1 und TNFAIP3 eine geringere Expression in den Becherzellen bei Asthma als Reaktion auf RSV. Die Relevanz der Becherzellen bei Virusinfektionen der Atemwege wurde bereits für das Rhinovirus, mehrere Influenzaviren und das Hantavirus nachgewiesen. Kürzlich wurde auch festgestellt, dass Becherzellen bei einer SARS-CoV-2-Infektion in der Lunge eine entscheidende Rolle spielen, und es wurde eine erhöhte Virusreplikation im Epithel der Atemwege bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) beobachtet, die wahrscheinlich auf eine COPD-assoziierte Hyperplasie der Becherzellen zurückzuführen ist.
Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass die Becherzellen eine entscheidende Rolle bei der RSV-induzierten Asthmaexazerbation spielen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die Becherzellen genauer zu untersuchen, insbesondere im Zusammenhang mit Atemwegserkrankungen, die häufig mit Becherzellmetaplasie und -hyperplasie einhergehen und bei denen die antivirale Reaktion beeinträchtigt ist, fassen Dr. Nawijn und Kollegen zusammen.
Take-Home-Messages
- Bei der antiviralen Response auf RSV gibt es eine grosse Überschneidung zwischen gesunden und Asthma-Patienten.
- Es ermöglicht die Identifizierung spezifischer Gene und Zelltypen, die bei Asthma im Vergleich zu Gesunden ein anderes Verhalten als Reaktion auf RSV zeigen.
- Es gibt Hinweise, dass Becherzellen und Kinozilien die wichtigsten bronchialen Epithelzellen (BEC) sind, die im Zusammenhang mit der Entwicklung von Medikamenten gegen RSV-induzierte Asthmaexazerbationen weiter untersucht werden sollten.
Literatur:
- Gay ACA, Banchero M, Carpaij O, et al.: Airway epithelial cell response to RSV is mostly impaired in goblet and multiciliated cells in asthma. Thorax BMJ 2024; doi: 10.1136/thorax-2023-220230.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2024; 6(3): 26–27
Titelbild: wikimedia
